Молекулярные биологи изучили смертельные для раковых клеток мутации

Российские молекулярные биологи обобщили данные о возможностях использования трех родственных ферментов ATM, ATR и DNA-PKcs в качестве мишеней для прицельной антиопухолевой терапии. Результаты исследования, выполненного при поддержке гранта Президентской программы исследовательских проектов РНФ, помогут предсказать, какие сочетания мутаций смертельны для раковых клеток. Обзор опубликован в Trends in Cancer.

В опубликованном обзоре молекулярные биологи из Института биологии гена РАН проанализировали все изученные синтетически летальные взаимодействия трех родственных ферментов: ATM, ATR и DNA-PKcs. Они относятся к одному семейству киназ (ферментов), участвующих в клеточном ответе на повреждения ДНК, но действуют по-разному. Активация ATR приводит к остановке клеточного цикла. Это необходимо, чтобы поврежденная ДНК не копировалась, а клетка имела достаточно времени для ее «починки». DNA-PKcs участвует в процессе соединения разорванных концов поврежденной цепи ДНК напрямую, а ATM активирует более точный способ восстановления разрывов ДНК – гомологичную рекомбинацию. В этом случае поврежденная цепь восстанавливается по образцу в схожей (гомологичной) хромосоме.

Сейчас на различных стадиях клинических испытаний находятся 11 препаратов-ингибиторов, подавляющих активность этих киназ. Все они в перспективе могут стать основой для новых, более персонализированных и точных методов лечения рака. Чтобы ввести такие методы в практику, необходимо знать, в сочетании с какими факторами нарушения в работе ATM, ATR и DNA-PKcs смертельны для клеток.

Исследователи обобщили все известные летальные взаимодействия ATM, ATR и DNA-PKcs между собой и с нарушениями в работе других генов. Список получился внушительным. К примеру, доказано, что к гибели клетки приводит одновременное отключение ATM и DNA-PKcs. В этом случае клетке недоступны оба пути восстановления двухцепочечных разрывов ДНК. Если отключение любой из этих киназ совпадает с дефицитом белка BRCA1, необходимого для других путей восстановления целостности ДНК, клетка также гибнет. То же самое происходит, если на клетку с инактивирующими мутациями в генах ATM или DNA-PKcs воздействуют повреждающие ДНК химические соединения.

Синтетически летальные взаимодействия киназы ATR еще более разнообразны. Подавление ATR смертельно для клеток с неработающей ATM, с нарушенной работой ферментов, участвующих в считывании и синтезе ДНК, а также при увеличении числа ошибок при синтезе ДНК, так называемом репликативном стрессе. Его могут вызывать различные агенты, в том числе вещества, используемые в химиотерапии.

«Проведенный анализ позволит предсказать новые, еще неизвестные синтетически летальные взаимодействия этих трех киназ. Также мы можем спрогнозировать возможные механизмы приобретения опухолевыми клетками устойчивости к терапии с использованием их ингибиторов. Наш анализ поможет определить, для каких опухолей применима терапия, основанная на принципе синтетической летальности, – объясняет один из авторов работы, заведующий лабораторией стабильности генома Института биологии гена РАН, грантополучатель РНФ Омар Кантидзе. – В нашей лаборатории мы изучаем механизмы синтетической летальности этих киназ и целого спектра факторов, участвующих в клеточном ответе на повреждение ДНК. Одно из направлений – синтетически летальное взаимодействие ингибиторов ATR и умеренного теплового стресса. Мы пытаемся понять, какие факторы репарации ДНК перестают работать при тепловом стрессе и почему их инактивация в сочетании с ингибиторами ATR приводит к гибели клеток».

Источник

Каким будет музыкальный рынок через 10 лет